LSD werd voor het eerst gesynthetiseerd door de Zwitserse chemicus Albert Hofmann in 1938 uit lyserginezuur met behulp van graanschimmel in een poging een nieuw analepticum te ontwikkelen. Hofmann ontdekte de beruchte effecten nadat hij onbedoeld een relatief grote hoeveelheid door zijn huid had opgenomen. Vervolgens wekte LSD uitzonderlijke belangstelling in de psychiatrie in de jaren vijftig en begin jaren zestig, waarbij Sandoz het verspreidde onder onderzoekers in een poging een verkoopbaar gebruik te vinden.
LSD-ondersteunde psychotherapie werd in de jaren vijftig en zestig toegepast door psychiaters met veelbelovende resultaten bij de behandeling van aandoeningen zoals alcoholisme. LSD en andere psychedelica werden synoniem met de tegencultuurbeweging die ertoe leidde dat LSD werd gezien als een bedreiging voor de Amerikaanse regering, en dat het vervolgens in 1968 werd aangewezen als Schedule I-substantie.
